POLIPOSE ADENOMATOSA FAMILIAR E SUA RELAÇÃO AO CÂNCER COLORRETAL

A polipose adenomatosa familiar (PAF) é uma síndrome autossômica dominante que predispõe ao câncer colorretal e é responsável por aproximadamente 1% de todos os casos de câncer colorretal. A PAF é caracterizada pela presença de múltiplos adenomas de cólon, sendo a forma mais clássica com mais de 100 pólipos adenomatosos no cólon. O distúrbio ocorre em 1 a cada 8000 a 14000 pessoas. Pólipos são encontrados em 50% dos pacientes aos 15 anos e em 95% aos 35 anos de idade. O câncer se desenvolve antes dos 40 anos em quase todos os pacientes não tratados. Os pacientes podem desenvolver várias manifestações extracolônicas, tanto benignas como malignas. As benignas incluem tumores desmoides, osteomas do crânio ou da mandíbula, cisto sebáceos e adenomas em outras partes do trato gastrointestinal. Os pacientes têm maior risco de câncer no duodeno (5 a 11%), pâncreas (2%), tireoide (2%), encéfalo (meduloblastoma em 1%) e fígado (hepatoblastoma em 0,7% das crianças < 5 anos de idade). A doença hereditária autossômica dominante é causada por uma mutação no gene APC (adenomatous poliposis coli). A cada descendente direto de um paciente portador de PAF há 50% de chance de herdar a alteração genética. Aproximadamente um terço dos pacientes acometidos tem mutações de novo no gen APC, ou seja, não herdada. De fato, aproximadamente 22 a 46% dos casos resultam de novas mutações sem uma associação familiar. O APC é um gene de grande tamanho, com 15 exons e formado por 8538 pares de bases. Este gene codifica uma proteína com 2843 aminoácidos com peso molecular de 310Kd. É classificado como gen de supressão tumoral, uma vez que a inativação de ambos os alelos resulta em crescimento celular desordenado e incontrolável. Os portadores de PAF apresentam mutação em um dos alelos herdados. Existem mais de 300 mutações catalogadas do APC e as mais comuns resultam de inserções ou deleções. Existe uma correlação clara entre a alteração genotípica (tipo e localização) e as características clinicas, ou fenótipo dos portadores de PAF. Mutação proximal ao códon 1249 é associada com menos de 1000 pólipos distribuídos pelos cólons e mutações presentes entre os códons 1250 e 1330, com expressão de mais de 5000 pólipos nos cólons. Mutações distais ao códon 1465 estão associadas com poucos pólipos. As correlações entre genótipo e fenótipo descritas em vários estudos sugerem que a localização da mutação não é o único determinante do fenótipo e que outros fatores genéticos e ambientais contribuem para expressão clínica da doença. No futuro poderemos direcionar o tratamento integralmente baseado nas informações genotípicas. O diagnóstico de PAF clássica pode ser feito pela clínica e endoscopicamente pela identificação de centenas a milhares de pólipos distribuídos pelos cólons e reto. Alterações benignas como cistos epidermoides e hipertrofia congênita do pigmento retiniano presentes ao exame físico servem para reforçar o diagnóstico de PAF. Deve ser investigado, com essas condições reconhecidas, com endoscopia digestiva alta, para o diagnóstico de polipos no estomago e duodeno. Uma vez que o diagnóstico de PAF seja feito, todo familiar de primeiro grau do paciente acometido tem 50% de chance de herdar a mutação familiar especifica no APC. Teste genéticos são realizados como passo principal na identificação dos familiares quer herdaram ou não a mutação no APC. Após a realização dos testes, são divididos dois grupos, os que herdaram as alterações do APC e os que não herdaram. Os que não herdaram requerem rastreamento semelhante ao da população geral. Tradicionalmente a avaliação clínica do indivíduo de risco é feita por completa história pessoal e familiar, exame físico detalhado, sigmoidoscopia flexível anual e colonoscopia quando houver o diagnóstico de pólipos. O tratamento pode ser tanto clinico quanto cirúrgico. No entanto, não existe tratamento clinico eficaz na completa prevenção do desenvolvimento dos pólipos colorretais, nos pacientes com PAF. Drogas anti-inflamatórias não esteroidais (AINE) tem mostrado efeito positivo na regressão do tamanho e na quantidade dos pólipos em alguns pacientes. Todo portador de PAF requer tratamento cirúrgico. Sabe-se que 5% dos pacientes dos portadores de PAF desenvolvem câncer colorretal, em torno dos 20 anos e que aproximadamente 100% dos pacientes desenvolverão câncer na quinta década. A proctocolectomia profilática deve ser praticada num período curto após o diagnóstico clinico de PAF.